2006年11月10日,與李運(yùn)慶,陳意涵,張榕容共同主演關(guān)於年輕人的愛與追尋的公路電影《單車上路》,飾演一個(gè)中輟生阿國。2007年11月,出演了清新校園劇《蜂蜜幸運(yùn)草》,飾演安竹本,這也是他首部電視劇作品。2008年4月,與盧學(xué)叡,柯佳嬿,林亞霖共同出演偶像劇《比賽開始》,飾演林啟明；7月,與大S,彭于晏,張孝全共同拍攝了改編自真人實(shí)事暢銷小說《愛的發(fā)聲練習(xí)》的同名電影,飾演阿杰。2009年4月,與曾愷玹,鄭奇拍攝了慶祝澳門回歸祖國十周年的《蓮花雨》,飾演才華橫溢的喬子良。2010年,與陳楚河,田中千繪共同拍攝臺(tái)灣偶像劇《星光下的童話》,飾演方子浩。2011年,與周渝民,王學(xué)圻,李李仁共同主演歷史戰(zhàn)爭劇《彼岸1945》,飾演蘇臺(tái)杰。2013年10月,在任容萱,是元介主演的三立電視臺(tái)周五檔偶像劇《我的自由年代》中飾演劉杉峰,并與任容萱一同獲得2014華劇大賞“最佳熒幕情侶”獎(jiǎng)項(xiàng)；同年,與孟耿如,王彩樺,高盟杰共同主演改編自世界面包冠軍吳寶春故事的電影《世界第一麥方》,飾演主人公吳寶春。2014年6月,與徐裴翎,周宜辰共同參加第16屆亞洲青年田徑錦標(biāo)賽中的明星田徑對(duì)抗賽；同年10月出演三立電視臺(tái)出品的愛情偶像劇《22K夢(mèng)想高飛》,在劇中飾演任道遠(yuǎn)一角。2015年,與林予晞,周群達(dá),雷瑟琳合作在偶像劇《料理高校生》中出演高傲自信的天才廚師韓杰。2016年3月,參演電視劇《非常搭檔》開播,飾演何睦；4月,與謝欣穎,周曉涵,王家梁共同主演偶像劇《我和我的十七歲》,在劇中飾演因父母離異而變得獨(dú)立,堅(jiān)強(qiáng),早熟的海歸派危機(jī)管理師何皓一。2016年12月,與連俞涵共同主演《如朕親臨》,在劇中飾演一名高冷,傲嬌的婦產(chǎn)科醫(yī)生。2017年,參演醫(yī)療劇《麻醉風(fēng)暴2》,在劇中飾演一位天才外科醫(yī)師。2018年,出演《1006的房客》中高傲自負(fù),從無敗績的金牌律師柯震宇。2019年7月19日,主演的電視劇《靈異街11號(hào)》在中國臺(tái)灣首播,在劇中飾演高志海。2021年,參演電視劇《俗女養(yǎng)成記2》；參演電視劇《無神之地不下雨》。2022年,參演電視劇《你的婚姻不是你的婚姻》。

2012年,入伍赴成功嶺服兵役一年。李國毅

2014年9月,李國毅舉辦首唱會(huì)及北,中,南三場首唱會(huì),所得的收入扣掉成本,盈余的部份全捐給高雄氣爆救災(zāi)。2016年7月,李國毅擔(dān)任人安基金會(huì)的愛心大使,號(hào)召30名粉絲一起擔(dān)任義工,親手制作防蚊液,發(fā)送給寒士。

在拍《我的自由年代》時(shí),李國毅為戲而堅(jiān)持不懈的敬業(yè)精神讓同劇組人員知曉后都很感動(dòng),現(xiàn)實(shí)中的他活脫脫就像從電視中走出一樣帥氣動(dòng)人。李國毅活動(dòng)照