1999年,參演車仁表,宋允兒主演的電視劇《鐵漢柔情》,正式開始演藝事業(yè)。韓恩貞2002年,在張娜拉,張赫主演的愛情劇《明朗少女成功記》中扮演“惡女”尹羅熙。2004年,與宋慧喬,Rain主演愛情喜劇《浪漫滿屋》,在劇中扮演李英宰的初戀江慧媛,但后來李英宰愛上韓智恩,江慧媛屢次刺激智恩,是一個(gè)溫柔但又充滿心機(jī)的女人。2005年,與金載沅,柳真主演偶像愛情喜劇《美妙人生》,在劇中飾演李彩英。2006年,憑借出演的電視劇《首爾1945》獲得KBS演技大賞女子優(yōu)秀演技獎(jiǎng)。韓恩貞2007年,在SBSTV電視劇《相愛的人啊》中飾演被自己深愛的男人背叛后,獨(dú)自撫養(yǎng)孩子的電視劇編劇金善熙。2008年,在一部以委托人和律師為主角,講述四名男女之間的愛情和金錢的幽默劇《大韓民國律師》中飾演李愛利；同年,出演以韓國古代兵器神機(jī)箭為故事主線的電影《神機(jī)箭》,在片中飾演在朝鮮王朝世宗大王設(shè)立的專門研究火藥武器部門擔(dān)任神機(jī)箭的研究人員洪里。2009年,與權(quán)相佑,林允兒主演勵(lì)志愛情劇《乞丐變王子》,在劇中飾演韓國MOER信用金庫會(huì)長的獨(dú)生女兒張世恩。2010年,因領(lǐng)銜主演韓國KBS電視臺(tái)納涼特別劇《九尾狐姐姐傳》獲得KBS演技大賞迷你劇集部門優(yōu)秀女演員獎(jiǎng)。2011年,憑借出演的奇幻懸疑劇《四百年的夢》獲得KBS演技大賞特輯單幕劇獎(jiǎng)；同年,領(lǐng)銜主演恐怖電影《寄生靈》,在片中飾演徐長煥懷孕的妻子瑞妮。2012年11月28日,主演的電影《致給她》舉行發(fā)布會(huì)。2014年,與金康宇,李詩英主演韓國KBS電視臺(tái)水木劇《GoldenCross》,在劇中飾演GoldenCross俱樂部代表洪莎拉；同年,參演韓國KBS電視臺(tái)水木劇《Ironman》,在劇中飾演男主角朱洪斌的初戀女友金泰希；12月,與SidusHQ簽約。2023年6月24日,參演電視劇《榴蓮小姐》播出。
2009年10月16日,韓恩貞和Rain參加了韓國慶熙大學(xué)舉行創(chuàng)校60周年紀(jì)念音樂會(huì)。2013年06月30日,韓恩貞擔(dān)任了在首爾棒球場舉行的韓國職業(yè)棒球聯(lián)賽某場比賽的開球嘉賓。